2016赛季美国网球公开赛开拍，卫冕冠军德约科维奇预料之中首战涉险。伤势并未痊愈的他遭遇前温网四强扬诺维茨正拍强攻，丢掉次盘后强势反弹，最终用6-3，5-7，6-2，6-1的比分胜出。德约小遇阻挠拿到卫冕首战的胜利，将在次轮对阵今年曾击败过自己的捷克选手维塞利。加拿大新星拉奥尼奇和法国的特松加双双闯关。
世界第一德约科维奇左手腕伤势状况并不明朗，他在最近参加的两个重要赛事：温网和奥运均早早出局。美网卫冕首战德约对阵曾经打进过温网四强的波兰大炮扬诺维茨，后者强势的正手进攻和发球给德约造成了不小的威胁。
首盘德约科维奇开场不久就抢来破发机会，但直到第6局他才兑现破发。世界第一拿到4-2的领先优势。在挽救自己在该盘面对的全部4个破发点后，德约将领先优势保持到盘末。比赛进入到第2盘，德约仍在对手正拍强攻下艰难前行。第6局波兰大炮率先破发，但紧接着德约就在第7局反破，双方一路僵持到5-5。第12局德约进入非保不可的发球局，卫冕冠军双误送给对手盘点，他随后又以正拍主动失误的方式将整盘胜利拱手相让。
丢掉次盘争夺的德约强势反弹。第三盘伊始他用love game的比分破发，以2-0的比分开盘。世界第一持续向对手施压。第5局扬诺维茨正手接连被压制，德约第2次破发得手，并将比分拉开至4-1上。世界第一带着5-2的领先进入发球胜盘局。扬诺维茨一度制造反破机会，德约网前抢分化险为夷。卫冕冠军用一个正手制胜分锁定该盘胜利，总比分2-1领先对手。
第四盘扬诺维茨首个发球局40-0领先的情况下连续反手失误，德约上来就兑现破发。卫冕冠军随后挫败对手的反破企图，再度用2-0的比分开盘。扬诺维茨在两人底线相持中稳定性持续下滑，第5局德约再次突破对手防线，世界第一连保带破手握5-1的巨大领先优势。扬诺维茨缴械投降，波兰大炮在第7局连续双误送出赛点，德约笑纳对手的正手主动失误，卫冕冠军用6-1的比分结束战斗。
有惊无险闯入第二轮的德约接下来将迎战捷克球员维塞利，后者历经五盘大战，用7-6(5)，4-6，2-6，6-2，7-5的比分险胜资格赛选手麦内尼。维塞利曾在今年蒙特卡洛大师赛次轮爆冷击败过德约。
其他结束的比赛中，加拿大5号种子拉奥尼奇没有遇到太多挑战，他用7-5，6-36，-4的比分完胜德国球员布朗；法国名将特松加同样直落三盘，以6-3，6-4，6-4的比分战胜安德莱奥齐；南非大炮安德森用6-3，7-5，6-4的比分淘汰日本的西冈义人；索克在东道主德比战里用7-6(3)，7-5，3-6，1-6，6-4的比分险胜同胞新秀弗里茨。
